Может ли кишечник вызывать алкогольную зависимость?
Микроорганизмы в кишечнике могут сделать человека более уязвимым к расстройствам, связанным с употреблением психоактивных веществ.
Источник: Nature
Эндрю Дэй, молекулярный микробиолог из Университета Тафтса в Медфорде, штат Массачусетс, уже четыре года не употребляет алкоголь. Его путь к этому моменту вдохновляет его работу, которая, как он надеется, может помочь другим людям, борющимся с алкоголем.
Существует множество факторов риска, связанных с расстройством, вызванным употреблением алкоголя, включая психические расстройства и генетику. Но Дэй обращает внимание на более необычный фактор: кишечник.
За последнее десятилетие исследования начали указывать на связь между микробиомом желудочно-кишечного тракта – микроорганизмами, живущими внутри нашего пищеварительного тракта, – и зависимостью. Исследователи, в том числе Дэй, предполагают, что дисбаланс кишечной микробиоты, известный как дисбиоз, может заставить кишечник посылать сигналы в мозг, которые способствуют развитию зависимого поведения. Если все верно, то кишечник может стать мишенью для лечения людей с зависимостью. “Я могу найти что-то, что облегчит людям, которым, возможно, не так повезло, сохранение трезвости”, – говорит Дэй, который в рамках своей докторской диссертации изучает теорию о том, что высокий уровень грибка Candida albicans в кишечнике способствует повышенному потреблению алкоголя у мышей.
Это резкий отход от традиционных медицинских подходов к лечению зависимости. Большинство лекарств для лечения аутизма и расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ (ПАВ), направлены на химию мозга. Многие из них не очень эффективны. Лекарства от АУД, одобренные Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), включают налтрексон и акампросат. Кроме того, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрило налмефен. Акампросат модулирует рецепторы мозга, например, те, которые связывают γ-аминомасляную кислоту (ГАМК), тормозной нейромедиатор, который, как считается, играет роль в развитии абстиненции, тяги к наркотикам и импульсивного поведения. Налмефен и налтрексон модулируют опиоидные рецепторы, налмефен снижает тягу к алкоголю, а налтрексон блокирует эйфорические ощущения, связанные с алкоголем.
По данным Управления по борьбе со злоупотреблением психоактивными веществами и психическими расстройствами США, только 42 % людей, получающих лечение от любого вида зависимости, завершают его[1]. От 40 до 60 % людей с зависимостью от психоактивных веществ рецидивируют, и могут пройти годы, а иногда и десятилетия, колебания между воздержанием и рецидивом, прежде чем человек достигнет устойчивой ремиссии. Очевидно, что здесь есть место для совершенствования. “Мы не достигли цели за 50 лет”, – говорит Бенджамин Бутрель, нейробиолог из Университетской клиники Лозанны в Швейцарии. “В основном потому, что дело не только в мозге, но и, возможно, в кишечнике”.
Ось кишечник-мозг
Сегодня хорошо известно, что между кишечником и мозгом существует сложная связь через блуждающий нерв, а также через эндокринную и иммунную системы. Предполагается, что эта связь между кишечником и мозгом может влиять на поведение, связанное с зависимостью, двумя основными способами.
Первая связана с состоянием, известным как “негерметичный кишечник”. Стресс, неправильное питание, пищевая аллергия, химиотерапия и другие лекарственные препараты, такие заболевания, как воспалительные заболевания кишечника, и, что, возможно, очень важно, чрезмерное употребление алкоголя могут повредить слой эпителиальных клеток, выстилающих кишечник. Это может сделать стенки кишечника проницаемыми для частиц пищи и бактерий, которые затем могут проникнуть в кровеносную систему.
Когда это происходит, иммунные клетки выделяют медиаторы воспаления, такие как цитокины. Эти белки могут попасть в мозг либо через блуждающий нерв, либо преодолев слабые участки гематоэнцефалического барьера – слоя клеток, призванного защищать мозг от повреждений.
Последующее воспаление может повлиять на мозг несколькими способами, которые могут способствовать развитию зависимости. Цитокины истощают запасы триптофана, что может привести к снижению выработки гормона серотонина, регулирующего настроение. Миндалина мозга может ощущать угрозу и повышать свою активность в ответ на воспаление. Вентральный стриатум – область мозга, связанная с предвкушением вознаграждения, – также может быть задействован. Передняя поясная кора – часть мозга, связанная с тормозным контролем и компульсивным поведением, – также может активизироваться во время воспаления.
Во-вторых, молекулы, которые вырабатывают микробы кишечника, могут влиять на зависимость. Некоторые из них важны для работы мозга. Например, кишечные бактерии Lactobacillus могут вырабатывать ГАМК, Enterococcus – серотонин, а Bacillus – дофамин. Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), выделяемые при ферментации пищевых волокон бактериями в кишечнике, также обладают нейроактивными свойствами.
Поэтому дисбиоз кишечника и его последующее влияние на ГАМК, серотонин, дофамин и триптофан может сделать человека более восприимчивым к зависимости и привести к более тяжелым симптомам абстиненции, чем у людей со здоровым микробиомом кишечника.
“Микробиом кишечника действительно важен для некоторых органов, включая мозг”, – говорит Дрю Кирали, психиатр и врач из Университета Уэйк Форест в Уинстон-Салеме, Северная Каролина. Кирали наблюдал связь между дисбактериозом и зависимым поведением от стимуляторов и опиоидов у крыс. Он использовал антибиотики, чтобы истощить полезные микробы кишечника крыс, что привело к “аберрантной реакции на наркотики”. По его словам, животные стали чаще употреблять кокаин и фентанил. “А после отмены у них начался рецидив, и они стали чаще искать фентанил”.
Зависимая личность
По словам Бутрела, еще до первого контакта с алкоголем или наркотиками уже существующий дисбактериоз может сделать человека более уязвимым к зависимости. Дисбаланс может привести к появлению таких черт характера, как импульсивность, скука, восприимчивость к стрессу или тревоге, а также стремление к ощущениям. “Те, кто получает удовольствие от игры в покер, от патологического секса, – всем им что-то нужно”, – говорит Бутрель. “В них есть уязвимость, которая, как только произойдет первый контакт, вызовет повторение – и, наконец, зависимость”.
В 2018 году Бутрель и его коллеги подвергли группу из 59 крыс ряду испытаний, призванных оценить их уязвимость к AUD[2]. Сначала грызуны были обучены самостоятельно получать алкоголь, нажимая на рычаг. Затем исследователи попытались оценить самоконтроль крыс, введя задержку в выдаче вознаграждения. Некоторые крысы нажимали на кнопку один раз, понимали, что им придется подождать, и шли по своим делам. Но некоторые продолжали нажимать на кнопку снова и снова, пытаясь заставить алкоголь поступить быстрее, что свидетельствует о зависимости.
В последнем испытании, которое Бутрель считает наиболее показательным, был введен сдерживающий фактор – неприятный удар ногой каждый раз, когда животные принимали алкоголь. Для большинства крыс такого сдерживания оказалось достаточно, и они перестали нажимать на рычаг. Однако значительному меньшинству было “просто все равно”, говорит Бутрель. “Они не могли перестать нажимать на рычаг и получать вознаграждение, даже когда получали наказание”. В общей сложности около 30% крыс продемонстрировали уязвимость к AUD.
Выделив группу уязвимых крыс, Бутрель и его коллеги на три месяца исключили алкоголь из среды обитания крыс, а затем сравнили мозг и микробиом кишечника уязвимых крыс с мозгом и микробиомом крыс, которые оказались более устойчивыми к АУД. Команда обнаружила, что у уязвимых крыс были более эффективные рецепторы дофамина 1 (которые вызывают повышенное стремление к вознаграждению и мотивацию) и менее эффективные рецепторы дофамина 2 (которые вызывают импульсивность, повышенную потребность в немедленном вознаграждении и введении наркотиков). Они также обнаружили различия в бактериальном составе кишечника уязвимых крыс – в частности, изменения в составе Lachnospiraceae, Syntrophococcus и других бактерий, связанные с уменьшением количества рецепторов дофамина 2. Это, по мнению исследователей, указывает на то, что микробиота кишечника может влиять на мозговые цепи, связанные с зависимостью.
Алкоголь и другие наркотики
Софи Леклерк, ученый-биомедик из Лувенского католического университета в Брюсселе, была одним из первых сторонников теории о кишечно-мозговом происхождении AUD и одной из первых проверила ее на людях3. Ее целью было выяснить, связана ли кишечная проницаемость с чертами характера, которые могут сделать людей более восприимчивыми к алкогольной зависимости.
Леклерк и ее коллеги проверили кишечную проницаемость 60 человек с синдромом отмены через два дня после начала абстиненции. Исследователи обнаружили, что у 26 человек (43 %) была высокая кишечная проницаемость. В начале исследования у всех людей с синдромом отмены были более высокие показатели депрессии, тревожности и тяги к алкоголю, чем у людей из контрольной группы. По истечении трех недель воздержания от употребления алкоголя показатели людей с низкой проницаемостью кишечника вернулись к уровню контрольной группы. Однако люди с высокой проницаемостью кишечника по-прежнему получали высокие баллы в тестах на депрессию, тревогу и тягу к алкоголю, которые напрямую связаны с желанием выпить и играют важную роль в том, смогут ли люди воздерживаться после детоксикации.
“Мы хотели выяснить, есть ли какая-то связь между микробиотой кишечника и психологией АУД, и действительно, мы обнаружили, что существует очень сильная связь между дисбиозом, изменением состава микробиоты кишечника, и такими симптомами, как депрессия, тревога или печаль”, – говорит Леклерк.
Хотя большая часть этих исследований связана с людьми, страдающими алкоголизмом, Кирали говорит, что они наблюдали аналогичные результаты у людей, злоупотребляющих опиоидами, а также кокаином и другими стимуляторами. “Истощение [микробиоты], по-видимому, приводит к дисрегуляции этих сетей, которые лежат в основе поведенческих изменений”, – говорит он.
В 2023 году Кирали и его коллеги изучали, влияет ли микробиом крыс на поведение животных, направленное на поиск лекарств4. В одном из экспериментов крысам давали либо чистую воду, либо воду с антибиотиками неомицином, ванкомицином, бацитрацином и пимарицином – все они истощали микробиоту их кишечника. Затем их пускали в камеру, где они могли нажать на рычаг, который загорался и давал 0,8 миллиграмма кокаина. Позже исследователи изменили поведение рычага – теперь он загорался при нажатии, но для получения кокаина крысам нужно было нажать на него большее количество раз. Исследователи обнаружили, что крысы с обедненной микробиотой кишечника гораздо чаще нажимали на рычаг, чтобы получить кокаин, чем крысы, которым давали только воду.
Во втором эксперименте обе группы крыс могли самостоятельно употреблять кокаин в течение двух недель, а затем выводились из организма на 21 день. Когда крысы вернулись в клетки, где был доступен кокаин, те, кто получал антибиотики, направились к рычагу, на котором изначально находился кокаин, в два раза быстрее, чем остальные крысы. Кроме того, эти крысы нажимали на рычаг гораздо чаще, чем контрольные.
“Мы хотели изучить модель рецидива и увидели, что животные, лишенные микробиома, сильнее реагируют на сигнал, связанный с наркотиками, чем остальные”, – говорит Кирали. “Многие люди употребляют наркотики, но не все доходят до стадии проблемного употребления. Возможно, ваш микробиом предрасполагает вас к этому”.
Вопросы лечения
Предстоит провести еще много исследований, прежде чем людям с АУД или другими расстройствами психики будет предложено лечение, ориентированное на микробиомы. Например, ученые еще не знают, какая микробиота наиболее важна и на какие пути “кишечник-мозг” нужно воздействовать. Люди спрашивают меня: “Может ли кто-то просто есть йогурт и вылечить свою зависимость?”. говорит Кирали. “Это будет намного, намного сложнее”.
Кирали хотел бы выяснить, могут ли пробиотики или другие методы лечения помочь людям с ранними проблемами, но еще не перешедшим в АУД. Например, некоторым крысам в исследовании Кирали вводили SCFA наряду с антибиотиками. По сравнению с крысами, получавшими только антибиотики, крысы, которым также давали SCFA, сохранили больше Firmicutes и меньше Proteobacteria (многие из которых являются патогенными). Поразительно, но когда крысам после детоксикации дали возможность снова употребить кокаин, те, кто получал SCFA, вели себя как крысы с нормальной микрофлорой кишечника.
Леклерк считает, что в 30-40% случаев AUD может присутствовать компонент, связанный с кишечником, который может быть направлен на лечение. Ключевая проблема заключается в том, чтобы определить, на какие именно компоненты следует воздействовать – пока неясно, что представляет собой “хороший” микробиом. Анализ, проведенный Дэем, показывает, что такие бактерии, как Lactobacillus, в изобилии встречаются у людей с AUD, в то время как Akkermansia и некоторые другие – в незначительном количестве.
Также неясно, на какой участок цепи связи между кишечником и мозгом будет наиболее эффективно и легко воздействовать. Кандидатами могут быть такие области, как нервная система, кровоток или система, окружающая кишечник.
Кроме того, сложно найти людей, страдающих алкоголизмом, которые готовы не только воздерживаться от алкоголя, но и принимать участие в исследованиях, в том числе предоставлять образцы микробиома своего кишечника. Леклерк – одна из немногих исследователей, имеющих возможность работать с людьми, а не с крысами, поскольку она работает в больнице с клиникой детоксикации. Но даже ей бывает трудно набрать достаточное количество добровольцев для исследований. В работе по оценке влияния пребиотика на людей с АУД количество людей с дисбактериозом было примерно в два раза меньше, чем тех, у кого был здоровый кишечник, что затрудняло сравнение этих двух показателей. Анализ этого аспекта исследования Леклерка еще не опубликован.
Несмотря на эти проблемы, Леклерк продолжает свои исследования и теперь рассматривает питание как способ улучшения микробиома кишечника. Она начинает исследование полиненасыщенных жирных кислот, которые содержатся в рапсовом и кукурузном маслах, грецких орехах, тофу и жирной рыбе, включая лосося и скумбрию, и надеется получить результаты примерно через два года. Она также работает над тем, чтобы определить, какие метаболиты из пищи связаны с депрессией, тревогой и тягой к еде, и пытается найти финансирование для исследования, чтобы проверить эти конкретные пищевые соединения на людях.
“Фармацевтические компании пытались воздействовать на ГАМК, дофамин и серотонин, но эти методы лечения не очень эффективны, потому что при этом заболевании очень высок процент рецидивов, – говорит она. Для людей с АУД, чей кишечник способствует их состоянию, диетологические вмешательства, пробиотики и пребиотики могут в конечном итоге повысить шансы на успех”.
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-00667-8
Эта статья является частью журнала Nature Outlook: Микробиом человека, приложение, выпущенное при финансовой поддержке компании Yakult. Nature сохраняет полную независимость при принятии всех редакционных решений, связанных с содержанием статьи. Об этом контенте.
Ссылки
- US Department of Health and Human Services. Treatment Episode Data Set (TEDS) 2019 (DHHS, 2019).
- Jadhav, K. S. et al. Neuropharmacology 141, 249–259 (2018)
- Leclercq, S. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 111, E4485–E4493 (2014).
- Meckel, K. R. et al. Neuropsychopharmacology 49, 386–395 (2024).
