Источник: Психиатрия и нейронауки

Известно, что антидепрессанты способны вызывать аффективные переключения, дестабилизацию настроения и значительное ухудшение прогноза при лечении биполярного расстройства. Однако до недавнего времени не было информации о фармакогенных инверсиях при приёме антипсихотических препаратов.

В данном материале представлены первые клинические случаи, описывающие фармакогенные инверсии при лечении такими антипсихотиками, как карипразин и луразидон. Карипразин является частичным агонистом дофамина и серотонина, одобренным FDA в качестве монотерапии во время депрессии при БАР I типа. Препарат луразидон также рекомендован FDA для лечения биполярной депрессии I типа. 

Инверсии, вызванные низкими дозами карипразина

Лечение биполярной депрессии требует особого внимания, так как есть риск возникновения аффективных переключений в процессе приёма антидепрессантов, главным образом при монотерапии. Современные данные говорят о краткосрочной эффективности антипсихотиков второго поколения при биполярной депрессии, включая карипразин, частичный агонист дофамина и серотонина. Карипразин был первоначально одобрен FDA для лечения острой шизофрении (1,5–6 мг/сут) и острой/смешанной мании при расстройстве БАР 1 типа (3-6 мг/сут). Недавно карипразин также получил одобрение FDA в качестве монотерапии депрессии при БАР-1 (1,5–3,0 мг/сут).

Ниже описаны три клинических случая пациентов с БАР, поступивших в психиатрическое отделение биполярных и депрессивных расстройств клиники Барселоны. У всех развился маниакальный эпизод, предположительно вызванный применением низких доз карипразина.

Гипотеза о том, что карипразин может вызвать инверсию нуждается в дальнейшем подтверждении. Также остается открытым вопрос, может ли увеличение дозы карипразина устранить появляющиеся маниакальные симптомы, связанные с низкой дозой. Пациенты и психиатры должны внимательно отслеживать возможные изменения настроения, при применении карипразина.  

Случай 1

56-летний мужчина с БАР I типа и синдромом Аспергера был госпитализирован на 2 месяца, в связи с началом депрессивного эпизода.

Дебют расстройства произошел в возрасте 26 лет, с преобладающей депрессивной симптоматикой. Получал терапию вальпроевой кислотой 500 мг 2 раза в день и кветиапином 50 мг в качестве поддерживающего средства от бессонницы.

Основными симптомами были сниженное настроение, ангедония, апатия, отсутствие аппетита, тревога, мысли о самоубийстве. У пациента в прошлом была инверсия, индуцированная антидепрессантами.

Во время госпитализации был назначен карипразин в дозе 1,5 мг один раз в день для лечения депрессивных симптомов, чтобы избежать применения антидепрессантов. После первоначальной и внезапной редукции депрессивной симптоматики и суицидальных мыслей (в течение 4 дней) у пациента развились дисфорическое настроение, тревожность, раздражительность, отвлекаемость, подозрительность, скачка мыслей, затрудненная речь с расплывчатыми ассоциациями и психомоторным возбуждением, а также сниженная потребность во сне. Карипразин был отменен, после чего назначен луразидон в дозе 40 мг в день. Прогрессирующее уменьшение симптоматики наблюдалось в течение 10 дней, со снижением тревожности, раздражительности и возвращением к эутимии. Пациент был выписан в терапевтическое учреждение для продолжения лечения.

Случай 2

24-летняя студентка колледжа с сахарным диабетом I типа и диагнозом шизоаффективное расстройство биполярного типа и тяжелое обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) была госпитализирована в психиатрическое отделение из-за депрессивного эпизода с мыслями о самоубийстве. Также возникли психотические симптомы и обострение симптоматики ОКР — фобия загрязнения и навязчивое мытье рук, что привело к тяжелому контактному дерматиту. В этом эпизоде, как и в предыдущем, она прекратила прием всей терапии, включая инсулинотерапию.

До депрессивного эпизода, потребовавшего госпитализации, проводилось лечение карипразином в сочетании с 800 мг карбоната лития в день из-за стойких симптомов депрессии и с учетом благоприятного метаболического профиля. После начала терапии карипразином в дозе 1,5 мг в день  начались скачка мыслей, экспансивное настроение, отвлекаемость, импульсивность, а также раздражительность и религиозный бред.

Случай 3

29-летняя женщина, у которой в 2011 году было диагностировано БАР I типа, была госпитализирована в связи с маниакальным эпизодом. Ее болезнь протекала сезонно, с депрессивными эпизодами зимой и маниакальными летом. Состояние пациентки оставалось стабильным в течение последних 4 месяцев. На последнем приеме у психиатра в связи с выявлением субдепрессивных симптомов к поддерживающему лечению карбонатом лития в дозе 1200 мг/сут и кветиапином 50 мг/сут был добавлен карипразин в дозе 1,5 мг в день.

Четыре недели спустя, в октябре, в отличие от ее обычной сезонной картины, появились экспансивность и лабильность настроения, бред мистического и магического содержания, сниженная потребность во сне, дезорганизация поведения и агрессивность. После поступления в больницу доза карипразина была постепенно увеличена до 6 мг. Симптомы исчезли после 15 дней госпитализации при указанном лечении.

Заключение по карипразину

Карипразин является частичным агонистом D2 и D3 рецепторов дофамина с преимущественным связыванием с рецепторами D3. Препарат был бы предпочтителен в более высоких дозах (3,0–6,0 мг/сут) при мании, чтобы усилить его антагонистическое действие на дофамин, и в низких дозах (1,5-3 мг/сут) при депрессии, так как он агонист D3 рецептора, который экспрессируется в областях мозга, контролирующих вознаграждение, эмоции и мотивацию.

В клиническом отчете двое пациентов соответствовали критериям DSM-5 для БАР  I типа, депрессивного эпизода, и один критериям для шизоаффективного расстройства биполярного типа. Краткое описание клинических характеристик пациентов приведено в таблице 1.

Все пациенты первоначально получали низкие дозы карипразина (1,5 мг) во время депрессивной фазы БАР I типа или шизоаффективного расстройства. Все три пациента одновременно получали стабилизаторы настроения. Однако, несмотря на терапию стабилизаторами настроения у всех трех пациентов после начала приема карипразина начался маниакальный эпизод.

У одного из пациентов инверсия произошла в течение первых 4 дней лечения карипразином, когда он был госпитализирован по поводу депрессивного эпизода, а в двух других случаях карипразин был назначен их амбулаторным психиатром во время депрессивного эпизода или для лечения субдепрессивных симптомов. Более того, в 3 случае переход к мании изменил обычную сезонную картину, наблюдавшуюся с начала ее болезни.

У первого пациента в анамнезе были инверсии, вызванные антидепрессантами, но во 2 и 3 случае инверсии в анамнезе отсутствовали. Примечательно, что в предыдущих исследованиях, оценивающих эффективность и профиль побочных эффектов карипразина при депрессивных эпизодах БАР I типа, инверсии не были значимыми. У 3 пациента после титрования дозы до 6 мг наблюдалась редукция маниакальных симптомов. Как упоминалось выше, карипразин в высокой дозе может быть использован для лечения маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с БАР-1.

К ограничениям наблюдений следует отнести небольшое число случаев и то, что изменения настроения и частоты циклов могут происходить спонтанно при естественном течении БАР.

Таблица 1. Описание клинических характеристик пациентов

Переключения, вызванные луразидоном

В 2013 году луразидон стал вторым препаратом, одобренным FDA для монотерапии биполярной депрессии. По сравнению с другими антипсихотическими препаратами он почти не влияет на седацию, сонливость, увеличение веса и замедление когнитивных функций. Препарат имеет благоприятный кардиологический профиль и не влияет на продолжительность интервала QT, обладает меньшим тератогенным действием, в сравнении с вальпроевой кислотой.  

О мании, вызванной луразидоном, сообщалось нечасто. В рандомизированном контролируемом исследовании луразидона в дозе 20-120 мг при биполярном расстройстве возникшая после лечения мания наблюдалась у 3,7% пациентов в группе, принимавшей от 20 до 60 мг, 1,9% в группе, принимавшей от 80 до 120 мг, и 1,9% в группе плацебо. Исходя из этих данных можно предположить, что мания — редкий побочный эффект при лечении.

В литературе описаны 12 случаев мании, вызванной луразидоном. Doan et al. выявили 10 случаев и описали 5 из них. У пациентов развивались симптомы острой мании в течение 4-60 дней. У всех симптомы исчезли только после отмены луразидона и назначения альтернативных препаратов.

Случай 1

В апреле 2017 года 17-летний житель Китая обратился в психиатрическую службу больницы в Сингапуре с жалобами на плохое настроение и тревогу, которую он связывал с большой нагрузкой во время учебы.

Первоначально ему был поставлен диагноз «расстройство адаптации», и он проходил психотерапевтическое лечение. Месяц спустя его диагноз был изменен на тяжелое депрессивное расстройство. Он стал еще более подавленным, появилась ангедония, анергия, трудности с концентрацией, чувство вины и мысли о самоубийстве.

Бал назначен флуоксетин в дозе 20 мг ежедневно, после чего симптомы полностью редуцировались. Четыре месяца спустя у него начался маниакальный подъем, характеризующийся приподнятым настроением, скачущими мыслями, повышенной энергией, плохим сном, гиперсексуальным поведением и галлюцинациями. Результаты лабораторных тестов на функцию щитовидной железы и токсикологию были в норме. Магнитно-резонансная томография головного мозга не выявила никаких отклонений.

Диагноз был изменен на БАР I типа. Флуоксетин был немедленно отменен с одновременным назначением вальпроата и оланзапина вместе с лоразепамом по мере необходимости.

Достичь полного терапевтического ответа при приеме оланзапина (до 15 мг) и вальпроата натрия (до 1000 мг) не удалось. Для аугментации были добавлены галоперидол и рисперидон по отдельности, но ни один из них не облегчил состояние. Были проведены пять сеансов электросудорожной терапии (ЭСТ), вместе с терапией вальпроатом натрия в дозе 1000 мг и оланзапином в дозе 10 мг ежедневно, после чего маниакальные симптомы редуцировались.

Через неделю после разрешения маниакального эпизода у пациента снова началась депрессия. Ему назначили луразидон в дозе 10 мг, спустя 3 дня дозировка было увеличена до 20 мг. Через пять дней после начала приема луразидона развился тяжелый эпизод мании с психотическими признаками, несмотря на то, что он продолжал принимать вальпроат натрия и оланзапин. Прием луразидона был прекращен из-за возможного маниакального переключения. Для стабилизации состояния был назначен курс 12 сеансов ЭСТ с заменой лекарственной терапии на комбинацию лития 1000 мг и кветиапина 800 мг.

У пациента возникла инверсия, вызванная луразидоном, поскольку маниакальные симптомы проявились очень скоро после начала приема.

Пациент находился в состоянии эутимии в течение недели, прежде чем его настроение ухудшилось. Это снижает вероятность того, что возникшие маниакальные симптомы могли быть вызваны курсом ЭСТ. Кроме того, у пациента развилась мания, несмотря на прием двух стабилизаторов настроения (вальпроат натрия и оланзапин).

Считается, что медикаментозная мания возникает в результате повышения уровня норадреналина или дофамина путем блокады их обратного захвата даже при приеме нормотимиков. 

Луразидон обладает высокоаффинным антагонизмом к рецепторам D2, 5HT2A и 5HT7 и умеренным сродством к рецепторам 5HT1A. Антидепрессивные свойства Луразидона объясняются его частичным агонизмом 5HT1A и антагонизмом 5HT7. Однако эти механизмы также приводят к снижению концентрации дофамина в мезокортикальном дофаминовом пути, что может увеличить риск возникновения мании, возникающей в результате лечения.

Мощный антагонизм луразидона к 5НТ7 рецепторам вызвал интерес к его возможным прокогнитивным эффектам, поскольку когнитивные нарушения при шизофрении были связаны с гипофункцией префронтальных дофаминергических и глутаминергических нейронов. Однако при применении препарата у пациентов с биполярной депрессией повышение уровня дофамина может спровоцировать маниакальное переключение.

Применение луразидона у подростков может спровоцировать психотические побочные эффекты. Это зависит от индивидуального фармакогенетического профиля. Например, люди с дефицитом фермента CYP2D6 имеют более высокие показатели маниакальных переключений, вызванных антидепрессантами, особенно при приеме флуоксетина и пароксетина.

В данном случае и оланзапин, и луразидон были связаны с манией, возникающей в результате лечения. Оба препарата усиливают выброс дофамина во фронтальной коре, а их комбинированный эффект, возможно, увеличил вероятность маниакального переключения, несмотря на прием вальпроата натрия.

Также не следует забывать, что маниакальный эпизод может вскоре последовать за депрессивной фазой при быстроциклическом течении БАР. Вполне вероятно, что возникшая мания была частью естественного течения болезни. В рандомизированном контролируемом исследовании у подростков с биполярной депрессией частота возникающей после лечения мании одинакова в группах луразидона и плацебо. Начальный курс ЭСТ, возможно, был недостаточным, и первый маниакальный эпизод был вылечен лишь частично. Однако это менее вероятно, поскольку пациент оставался эутимичным в течение недели в стационаре, прежде чем у него развились депрессивные симптомы, которые потребовали добавления луразидона.

FDA рекомендует луразидон, либо комбинацию оланзапин-флуоксетин для лечения биполярной депрессии I типа у молодых людей в возрасте от 10 до 17 лет. Луразидон также рекомендован в качестве средства первой линии для лечения биполярной депрессии.

Приведенный случай возможного маниакального переключения, вызванного луразидоном, у подростка с биполярной депрессией подчеркивает необходимость бдительности клиницистов. Необходимы дальнейшие исследования применения луразидона у подростков с биполярным расстройством I типа.

Случай 2

Пациентка — 37-летняя женщина с диагнозом биполярного расстройства, была доставлена службой неотложной медицинской помощи из церкви с жалобами на императивные слуховые галлюцинации, приказывающие убить ее детей. За четыре дня до этого у нее появились слуховые галлюцинации, в которых мужской и женский голос произносили ее имя. Также пациентка слышала шаги позади себя. Она решила прийти в церковь и поговорить со священнослужителями. После разговора была вызвана служба неотложной помощи, и ее доставили в больницу.

Муж сообщил, что за 2 недели до поступления в больницу она впала в депрессию и стала раздражительной. Эти симптомы сопровождались бессонницей и расстройствами мышления, включая паранойю и агрессию. Он обратил внимание на изменение в поведении – пациентка начала странно одеваться, надевать зимние ботинки в теплую погоду.

Психиатрический анамнез включал диагноз биполярного расстройства, поставленный 10 лет назад, с отметкой о несоблюдении правил приема лекарств. Ранее было 3 госпитализации, все из-за суицидальных попыток. Первая суицидальная попытка была совершена в 14 лет, ей предшествовала передозировка ПАВ. Следующая в 23 года, после рождения сына, во время послеродовой депрессии из-за передозировки антидепрессантами. В 2008 году родился второй ребенок. Снова развились депрессивные симптомы, что привело к обращению за неотложной медицинской помощью.

Депрессивные эпизоды характеризовались тоской и подавленностью попытками самоубийства, нарушением сна, увеличенным аппетитом, чувством вины и безнадежности, а также анергией.

Также у пациентки было несколько эпизодов мании, которые включали в себя состояние эйфории, снижение потребности во сне, затрудненную речь, отвлекаемость, скачущие мысли, импульсивность (включая увеличение расходов). Назначались флуоксетин, циталопрам, кветиапин, оланзапин, рисперидон, бупропион, вальпроевая кислота и миртазапин. Ни один препарат не был достаточно эффективным.

Что касается употребления психоактивных веществ, пациентка сообщила о несистематическом употреблении алкоголя, каннабиса и кокаина, последнее употребление ПАВ было за 2 недели до госпитализации.

По прибытии в стационар пациентка была насторожена, с подавленным, тревожным настроением. Мыслительный процесс был дезорганизован, с наличием параноидных идей и слуховых галлюцинаций – голосов, зовущих ее по имени. Токсикологический анализ мочи показал положительный результат на каннабис и кокаин. В анализе крови были многочисленные нарушения, включая сниженный уровень гемоглобина. На ЭКГ было выявлено нарушение интервала QTc.

Было назначено лечение лоразепамом. Через два дня после поступления, нормализации лабораторных показателей и интервала QTc ей назначили луразидон в дозе 40 мг ежедневно. Спустя два приема началась бессонница, повысился уровень энергии и нарушился сон. После увеличения дозы до 60 мг, она стала еще более раздражительной и дисфоричной, возникли психомоторное возбуждение и сексуальная раскрепощенность. Пациентка сообщала что ей стало «намного лучше». Речь ускорилась, появилась эйфория. Она благодарила врачей за лечение, описывая препарат, как “волшебную таблетку с БУМ-эффектом».

Учитывая ухудшение маниакальных симптомов, прием луразидона был прекращен и назначен оланзапин в дозировке 5 мг, с постепенным увеличением до 20 мг. В течение следующих дней состояние постепенно стабилизировалось. К моменту выписки восстановился сон, нормализовалось настроение, психотические явления редуцировались.

Описан случай мании, вызванной луразидоном, у молодой женщины с биполярным расстройством в анамнезе и психотическими признаками. Для монотерапии был выбран луразидон, исходя из его относительно мягкого профиля побочных эффектов, особенно в отношении удлинения интервала QT и отсутствия тератогенных эффектов.

 В течение первых дней пребывания в больнице пациентка была тихой и замкнутой, но после начала приема луразидона в низких дозах у нее развилась острая маниакальная фаза. Хотя причинно-следственную связь определить невозможно, поведение пациента резко изменилось после начала приема препарата. Также следует отметить, что пациентка употребляла кокаин до поступления. Возможно это объясняет ее первоначальные симптомы, однако не объясняет изменение поведения.

Заключение по луразидону

Существуют гипотезы о возможном фармакологическом механизме, с помощью которого луразидон может вызывать манию. Луразидон является атипичным антипсихотическим средством с высокоаффинным антагонизмом к D2, 5-HT2A, 5-HT7 и a2 адренорецепторам. Также луразидон проявляет низкоаффинный антагонизм к D3, a2A, α1-адренергическим, H1 гистаминовым и M1 мускариновым рецепторам, а также высокоаффинный частичный агонизм к 5-HT1A рецепторам.

Антагонизм луразидона к 5-НТ7 рецепторам был предположен в качестве механизма его антидепрессивного действия. Таким образом, было высказано предположение, что антагонизм 5-HT2A, а также отсутствие антагонизма к α1 могут объяснить как лечение депрессии, так и индукцию мании путем растормаживания высвобождения дофамина.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять механизм, с помощью которого луразидон провоцирует манию, а также определить, у каких людей может с большей вероятностью развиться этот побочный эффект.

Перевод: Щепкин С. Н.

Источники:

Cariprazine-induced mania: A case series report, by María T Pons-Cabrera et al. Bipolar Disord, published 2022 Jun;24(4):457-460. doi: 10.1111/bdi.13156. Epub 2021 Nov 27.

Lurasidone-Induced Manic Switch in an Adolescent with Bipolar I Disorder: a Case Report by S S Nair, C J M Chua, D C L Teo. East Asian Arch Psychiatry, published 2021 Sep;31(3):81-83. doi: 10.12809/eaap2040.

Lurasidone-Induced Manic Switch in an Adolescent with Bipolar I Disorder: a Case Report by SS Nair, CJM Chua, DCL Teo. East Asian Arch Psychiatry, published 2021;31:81-3 | https://doi.org/10.12809/eaap2040